近日，杏鑫医学分子病毒学教育部/卫健委重点实验室蔡启良研究员团队在病原学领域权威期刊PLOS Pathogens在线发表题为“Identification of viral SIM-SUMO2-interaction inhibitors for treating primary effusion lymphoma”的论文♋️，报道了Cambogin作为一种藤类植物天然小分子化合物，在低剂量水平具有靶向抑制卡波氏肉瘤病毒诱发相关肿瘤的功效。
卡波氏肉瘤病毒(KSHV)，是一种有包膜的双链DNA病毒，属于疱疹病毒γ亚科。临床上常见KSHV与HIV共感染或感染免疫力低下人群🔉，并引发多种恶性肿瘤发生，包括卡波氏肉瘤（KS)🤸🏼♀️、原发渗出性淋巴瘤（PEL)和多中心卡斯特曼病（MCD）等，也是艾滋病患者死亡的主要病因之一。虽然目前抗逆转录病毒和化疗联合治疗策略在抗KSHV相关肿瘤中具有一定疗效作用，但预后效果差且存在耐药问题，因此开展新型抗KSHV相关肿瘤药物的研发及病毒作用机制相关研究是当务之急。
蔡启良团队经过了近五年研究👩🏼💼，先后发现了KSHV在持续性感染的建立和维持𓀜，及诱发肿瘤发生过程中的系列关键节点（PLoS Pathog 2013a,b; J Virol 2015; PLoS Pathog 2017, 2018; Cell Report 2019）。LANA作为KSHV潜伏感染期关键抗原之一，在病毒持续感染和促肿瘤细胞形成过程中发挥了关键作用。课题组前期研究发现⛈，LANA蛋白存在一个能与细胞内SUMO2特异识别结合功能结构域（SUMO-Interacting Motif, SIM）🫵🏿，对维持病毒基因组稳定至关重要（PLoS Pathog 2013a）。提示了LANA可作为抗KSHV相关肿瘤的新干预药物靶点（图1）。
图1. Cambogin靶向干预LANA的SIM结构域位点示意图
据此，该团队在活细胞水平上建立了一个LANA与SUMO2蛋白互作的荧光素酶报告筛选系统，并利用该系统对来源于具有抗肿瘤中草药活性的天然产物库进行靶向干预药物筛选，发现了一种源自藤黄属植物的天然小分子单体Cambogin，可有效地靶向抑制LANA-SUMO2蛋白间相互作用，并在体外和体内实验中分别证实了在对细胞无毒的浓度（小于CC10）条件下🕰，Cambogin可显著抑制染毒细胞增殖和消除异种移植小鼠荷瘤模型中PEL肿瘤生长（图2）🫸🏽。
图2. Cambogin靶向干预KSHV诱发肿瘤细胞的生长
据了解Cambogin是首个报道直接以病毒LANA蛋白为靶点的干预小分子化合物，对KSHV相关恶性肿瘤具有显著地靶向抑制功效。另据透露，该小分子化合物对EB病毒（另一种与KSHV高度同源的肿瘤病毒）相关淋巴瘤也表现出较好的抗肿瘤功效🧙🏽♂️，有望用于不同病毒性淋巴瘤的治疗👩🏽🚀，但有关应用尚在进一步确证中。
杏鑫医学分子病毒学重点实验室博士生丁玲、朱青、周峰和上海中医药大学谭红胜副研究员为论文的共同第一作者，蔡启良研究员为论文的通信作者🏄🏻♂️，上海交通大学魏芳副研究员和上海中医药大学徐宏喜教授为共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划🫴、国家自然基金委面上项目和中国中医药发展项目的支持。
参考文献：
1. Ding L, Zhu Q, Zhou F, Tan H, Xu W, Pan C, Zhu C, Wang Y, Zhang H, Fu W, Qian Z, Yuan Z, Xu H, Wei F, Cai Q. Viral-Mediated AURKB Cleavage Promotes Cell Segregation and Tumorigenesis. PLoS Pathogens. 2019, December 12, e:1008174
2. Zhu Q, Ding L, Zi Z, Gao S, Wang C, Wang Y, Zhu C, Yuan Z, Wei F, Cai Q. Viral-Mediated AURKB Cleavage Promotes Cell Segregation and Tumorigenesis. Cell Reports. 2019, March 26, 26(13):3657-3671.
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4. Wang C, Zhu C, Wei F, Gao S, Zhang L, Li Y, Feng Y, Tong Y, Xu J, Wang B, Yuan Z, Cai Q. Nuclear translocation and cleavage of STAT6 is induced by KSHV for viral latency. PLoS Pathogens, 2017, 10.1371.
5. Wang C, Zhu C, Wei F, Zhang L, Mo X, Feng Y, Xu J, Yuan Z, Robertson E, Cai Q. Constitutive activation of IL-13/STAT6 contributes to KSHV-associated PEL cell proliferation and survival. Journal of Virology, 2015, 89(20):10416-10426.
6. Cai Q, Shuovomoy A, Cervini A, Lu J, Hislop AD, Dzeng R, Robertson ES. IRF4-mediated CIITA transcription is blocked by KSHV encoded LANA to inhibit MHC II presentation. PLoS Pathogens, 2013b, 9(10):e1003750.
7.Cai Q, Cai S, Zhu C, Verma SC, Choi JY, Robertson ES. A SUMO2-interacting motif within LANA is essential for KSHV latency. PLoS Pathogens, 2013a, 9(10):e1003751.
责任编辑：刘晔瀚
